Wolfgang Fortner wurde am 12. Oktober 1907 in Leipzig geboren. Während seiner Schulzeit erhielt er Klavier- und Orgelunterricht, besonders prägten ihn in dieser Zeit die Konzerte im Leipziger Konzertverein, der ausschließlich zeitgenössische Musik aufführte. 1927 begann Fortner sein Studium am Konservatorium der Stadt Leipzig in den Fächern Komposition bei Hermann Grabner und Orgel bei Karl Straube. Gleichzeitig studierte er Musikwissenschaft bei Theodor Kroyer sowie Philosophie und Germanistik an der Universität Leipzig, 1931 schloss er sein Studium mit dem Staatsexamen für das künstlerische Lehramt an höheren Schulen ab.
Noch im gleichen Jahr wurde Fortner Dozent für Komposition und Musiktheorie am Evangelischen Kirchenmusikalischen Institut in Heidelberg, an dem er mit Unterbrechungen bis 1954 unterrichtete.

Als Professor für Komposition war er danach bis 1957 an der Nordwestdeutschen Musikakademie Detmold und von 1957 bis 1973 an der Staatlichen Hochschule für Musik Freiburg i. Br. tätig. Dort wurde 1964 auf sein Bestreben hin ein Institut für Neue Musik eingerichtet. Auch die 1946 gegründeten Internationalen Ferienkurse für Neue Musik Darmstadt prägte Fortner in ihren Anfangsjahren wesentlich mit. 

Als einer der wichtigsten Kompositionslehrer der Nachkriegszeit in Deutschland und dank seiner zahlreichen internationalen Gastdozenturen übte Fortner auf die nachfolgenden Komponistengenerationen starken Einfluss aus. Zu seinen Schülern zählen unter anderem Hans Werner Henze, Milko Kelemen, Rudolf Kelterborn, Arghyris Kounadis, Nam June Paik, Robert HP Platz, Rolf Riehm, Wolfgang Rihm, Manfred Stahnke, Wilfried Steinbrenner, Hans Zender und Bernd Alois Zimmermann.

Im Jahr 1935 rief Fortner das Heidelberger Kammerorchester ins Leben und installierte 1947 in Zusammenarbeit mit dem Süddeutschen Rundfunk in Heidelberg die Konzertreihe musica viva. Als Nachfolger von Karl Amadeus Hartmann übernahm er 1964 die Leitung der musica viva-Konzerte des Bayerischen Rundfunks in München und betreute diese Konzertreihe zusammen mit Ernst Thomas bis zum Jahr 1978.

Seit 1950 war Wolfgang Fortner im Beirat der GEMA, 1955 ernannte ihn die Akademie der Künste in Berlin zu ihrem Mitglied, ein Jahr später wurde er in die Bayerische Akademie der Schönen Künste in München berufen. Insgesamt 14 Jahre (von 1957 bis 1971) wirkte er zudem als Präsident der Deutschen Sektion der IGNM (Internationale Gesellschaft für Neue Musik). 1975 ernannte ihn die Dramatiker-Union, Deutschlands ältester überregionaler Autorenverband, zu ihrem Präsidenten.

Bereits 1929, noch während Fortners Studienzeit, begann mit dem Vertrag über Die vier marianischen Antiphonen die Zusammenarbeit mit Schott. Seine Oper Bluthochzeit nach Federico García Lorca (Uraufführung Köln 1957) wurde zu einer der erfolgreichsten Opern nach 1945. Fortners kompositorische Entwicklung reicht von den Anfängen im Neoklassizismus über die Anwendung reihentechnischer Verfahren, die Einbeziehung von Strukturen der mittelalterlichen isorhythmischen Motette (Machaut-Balladen, 1973), Jazzelementen (u.a. in Mouvements, 1953) oder Orchesterimprovisationen (In seinem Garten liebt Don Perlimplín Belisa, Elisabeth Tudor) bis hin zu seiner letzten Oper That Time nach Samuel Beckett (Uraufführung Baden-Baden 1977), in der er mit Live-Elektronik arbeitete.

Das Ballet Carmen-Bizet-Collagen schrieb Fortner (in Zusammenarbeit mit Wilfried Steinbrenner) 1970 nach einer Idee des Stuttgarter Ballettchefs John Cranco, der von der rhythmischen Prägnanz in Fortners Musik zu seinem Libretto inspiriert wurde.

Für sein künstlerisches Schaffen und für sein Engagement im kulturpolitischen Bereich erhielt Fortner zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen, darunter 1948 den Schreker-Preis Berlin, 1953 den Spohr-Preis Braunschweig, 1955 den großen Kunstpreis Nordrhein-Westfalen, sowie 1960 den Bach-Preis Hamburg und 1977 den Reinhold Schneider-Preis Freiburg im Breisgau. Anlässlich seines 70. Geburtstags im Jahr 1977 wurde ihm das Große Bundesverdienstkreuz und die Ehrendoktortitel der Universitäten Heidelberg und Freiburg verliehen. Außerdem erhielt er die Goldene Nadel der Dramatiker-Union und die Richard-Benz-Medaille Heidelberg.

Wolfgang Fortner starb am 5. September 1987 in Heidelberg.